１ 临床应用白蛋白防治脑水肿的现状

脑水肿、 颅内压增高是临床的常见急危重症之一。 内科治疗包括脱水剂、 利尿剂、 过度通气、 巴比妥药物等措施， 其中渗透性脱水治疗长期以来一直是内科治疗的基石。 目前临床上最常用的还是甘露醇， 但是随着临床应用的推广， 甘露醇的一些不良反应也逐渐显现， 包括潜在的肾毒性、心功能不全、 脑水肿反跳现象等。 在我国， 特别是肾功能障碍时， 临床医师往往把白蛋白作为脱水治疗的优先选择， 白蛋白是仅次于甘露醇、 甘油果糖的脱水剂。 《中国重症脑血管病指南 （2015）》 和《中国脑出血诊治指南 （2014）》 ［６］ 亦推荐白蛋白用于减轻脑水肿， 尤其适用于有肾功能损伤的患者，但其证据来源不详。 目前仍缺乏支持应用白蛋白防治脑水肿的高质量临床研究， 近期 AHS ／ASA 以及欧洲卒中协会等相关权威指南亦未推荐将应用白蛋白作为减轻脑水肿、 降低颅内压常规的措施之一。 另外由于白蛋白属生物制品， 价格昂贵、 资源稀缺， 临床常规使用白蛋白脱水的做法是否合理，是否符合卫生经济学的原则值得关注。


２ 临床前研究及单中心临床研究： 使用白蛋白是否获益存在争议


白蛋白用于治疗脑水肿来源于临床经验的总结和理论推测， 亦有大量的实验和临床研究对白蛋白治疗脑水肿疗效进行了分析， 多项研究认为， 白蛋白可减轻脑水肿， 改善患者神经功能预后。 早在二十世纪30 年代， 就有学者报道：通过输注白蛋白， 可以降低腰穿脑脊液压力、 改善脑水肿患者神经功能预后。近20 多年来， 学者们利用动物实验进一步探讨了白蛋白防治脑水肿的安全性、 剂量效应关系及干预时间窗。 Ｍatsui等研究显示： 缺血后 30min 给予25％ 的白蛋白可明显减轻脑水肿和梗死体积。 Belayev 等 通过一系列实验研究， 利用组织学、 影像学和神经功能评分等预后评估手段， 探讨了不同浓度的白蛋白、 在不同的干预时间窗对大脑中动脉栓塞 （MCAO） 缺血-再灌注后脑水肿预后的影响， 缺血-再灌注2hｈ 或 4h 后干预， 无论是白蛋白高剂量 （２ ～ 2.5ｇ/kg） 还是中剂量 （1.25ｇ/kg）， 血浆胶体渗透压提高的同时， 影像学和组织学均证实可显著减轻脑水肿， 改善 3d 存活期的神经功能评分。


输注白蛋白所起到的减轻脑水肿及其神经保护的作用可能与以下机制相关： 扩张血管容量， 降低红细胞压积， 通过减低血液黏滞度及血流阻力和阻止血中有形成分的聚集而改善脑损伤区血液循环。有效改善脑损伤后发生的脑血管痉挛， 从而能明显减轻脑水肿。 血管内外水平衡调节取决于血浆蛋白形成的胶体渗透压， 而白蛋白对血浆胶体渗透压的贡献率超过80％ 。 生理学家和肾病学家已经研究证实： 随着血浆白蛋白浓度升高， 胶体渗透压也升高， 可促进清除血管外水份。 Stevens等 通过数学模型研究认为， 血浆胶体渗透压每下降1mmHg， 颅内压上升0.371mmHg （mmHg =0.133 Kpa)。


 如按照 Stevens等理论可推论： 提高血浆胶体渗透压可以成为降低颅内压的一种治疗手段。 使用白蛋白维持和提高血液中的胶体渗透压， 能够及时有效地清除脑损伤后形成的脑水肿液。 白蛋白还可以通过抗氧化应激、 保护内皮细胞功能、影响星形胶质细胞等血脑屏障相关细胞发挥神经保护和抗脑水肿作用。 另外白蛋白的半衰期长 （约 20ｄ），能维持较长时间的脱水作用， 并且作用温和， 不易渗漏至脑循环外和因突然停药后出现反跳。


 2001-2006年，Ginsberg等的研究团队设计和完成的 ALIAS（albumin in azcute stroke） 引导性系列临床研究， 研究采用多层次、 开放标签、 剂量升级设计， 研究对象为急性缺血性脑卒中， 美国国立卫生研究院卒中量表 （Nation nallinstitute of Health ，NIHSS） ≥６ 分患者； 起病 16h 内，25％ 白蛋白2 ｈ 输注， 0.34 ～2.05g /kg 之间分 ６ 个剂量层级， 评估其 3 个月NIHSS、 改良 Rankin评分、 Barthel指数以及对心功能、 肾功能、 内环境的影响。 研究结果提示： 高剂量 （1.37 ～ 2.05 ｇ/kg vs  0.34 ～ 1.0.3g /kg） 的白蛋白治疗对缺血性脑卒中有明显的神经保护作用； 25％ 白蛋白剂量达到2.05ｇｇ/kg， 没有发现剂量限制的并发症； tPA 溶栓治疗不影响白蛋白治疗的安全性。 同期koch 等亦证实了高剂量白蛋白在急性缺血性脑卒中应用中的安全性。


然而， 白蛋白在脑水肿防治中的地位一直都存在争议。Fender 和Mackenzie 通过临床研究观察到， 输注白蛋白并不能降低患者腰穿脑脊液压力；Albright 等将 47 只狗冷冻损伤脑水肿模型随机分配到对照组 （晶体液）、 甘露醇组（20％ 溶液，15 g /kg）、 速尿组 ［1mg /kg速尿一次性静脉推注，0.5mg g /（Kg.h） 维持、 白蛋白组 （25％ 溶液，2g/Kg）、 速尿组 ＋ 白蛋白组， 监测血浆胶体渗透压和颅内压变化， 探讨干预因素对脑水肿、 颅内压的影响， 结果显示： 单独使用白蛋白 （25％ 溶液，2g /Kg） 虽然有效提升血浆胶体渗透压， 但并不能减轻脑水肿、 降低颅内压。 另外两个研究同样未能证实白蛋白对脑水肿的积极作用。 本课题组研究的初步结果显示： 提高白蛋白剂量至 3.135/(kg.d ， 可显著提高血浆胶体渗透压， 但未观察到其降颅压和减轻脑水肿的效应。


3 多中心临床研究： 没有证据支持白蛋白对防治脑水肿有益


Ginsberg等完成ALIAS 引导性系列研究后，从2006 年到 2012 年， 在美国、 加拿大以及其他几个国家进行了大规模多中心的临床随机、 双盲、 安慰剂 对 照 试 验， 也 就 是 ALIAS  正 式 研 究。ALIAS 研究第一部分安全性研究限定了白蛋白干预的一些条件 （包括年龄 ＜ 83 岁； 每日静脉输液量小于4200ml； 12 ～ 24h 内使用利尿剂）； 疗效分析显 示 白 蛋 白 组 较 好 预 后 的 比 例 高 于 对 照 组（44.7％ ｖｓ．36.0％ ）， 但 差 异 无 统 计 学 意 义。ALIAS 研究第二部分根据第一部分结果调整纳入标准， 入选时间窗为5h 内发生的缺血性脑卒中患者， 各个中心对于每个入组的患者随机应用 25％人血白蛋白 2g （8ml）/Kg （最大剂量不超过750ml）， 对照组给予等量的生理盐水。 研究结果提示25％ 人血白蛋白对于缺血性脑卒中患者并无明显益处， 研究入选 841 例病例后提前终止。


在出血性卒中患者中， 亦进行了多个多中心临床研究。 近期， 白蛋白对 蛛 网 膜 下 腔 出 血 患 者（ALISAH） 多中心引导性临床研究结果显示：1.25 g /(Kg.d） × 7d 治疗组未见明显的不良反应， 与 0.625 g/Kg 治疗剂量组相比， 倾向于获得更好的 临 床 预 后 结 果 （or ＝ 3.01513； 95％CI：0.6586 ～ 14.1367）， 然而， 差异无统计学意义，有待后续进行的第二阶段正式试验进一步评估疗效。 查 询 国 际 临 床 试 验 注 册 数 据 库（ Clinical Trials=gov）， 白 蛋 白 对 脑 出 血 患 者（ACHIEVE） 多中心临床研究也已完成， 但尚未见
研究报告发布。 对于脑创伤患者， 比较白蛋白和生理盐水液体复苏对病死率和神经功能评分的影响， 研究结果显示白蛋白组具有相对较高的病死率和较差的神经功能预后， 这可能与白蛋白加重脑创伤患者血管源性或细胞毒性脑水肿有关。


４ 展望： 趋于悲观的前景


在临床前研究和单中心探索性临床研究中业已证明高剂量白蛋白在脑水肿患者治疗中的安全性和有效性， 但相继几个设计更严格的多中心临床研究未发现白蛋白对于病死率和神经功能评分的改善作用， 甚至部分研究还提示其可能增加肺水肿、 脑出血等不良反应发生率。 显然， 来源于多中心临床研究的循证医学证据级别更高， 对临床实践的指导价值更大， 是否让白蛋白继续留在治疗脑水肿的舞台还有待进一步探讨。 从笔者个人观点来看， 单纯应用白蛋白防治脑水肿似乎前景黯淡， 具体可能与下列几种因素相关：


（１） 根据 StevensＳ等的理论， 血浆胶体渗透压降低与颅内压升高存在线性相关。 然而， 这种相关性是否有一定的适用范围？ 目前尚没有相关研究证实， 推测是否只有当血浆白蛋白水平病理性降低的情况下输注白蛋白才有利于减轻脑水肿。 而临床大多数脑水肿患者并不存在低蛋白血症， 因而在脑水肿患者人群中常规应用白蛋白不符合卫生经济学的原则， 建议在现有证据条件下个体化处理， 对于存在低白蛋白血症的脑水肿患者使用白蛋白治疗可能是合理的。


（２） 脱水剂减轻脑水肿主要通过渗透性机制实现， 跨血脑屏障渗透压梯度为脱水的动力。 然而血浆胶体渗透压占总渗透压的比例非常小 （不到1/200)， 脱水的原动力不足； 虽然单独胶体渗透压亦是调控血管内外水平衡的重要因素， 但是， 脑毛细血管间隙仅8A·， 阻止了血脑屏障间水的快速转运， 同样是导致白蛋白脱水作用受限的原因之一。


（３） 临床上应用白蛋白脱水常常联合利尿剂。这种治疗所表现出来的减轻脑水肿作用究竟来源于白蛋白还是利尿剂？Albright 等 通过动物实验发现单独白蛋白对改善脑水肿并无帮助， 但是白蛋白联合利尿剂则可以减轻脑水肿、 降低颅内压。 可见其脱水作用可能主要来源于利尿剂。


（４） 单独白蛋白在脑水肿的应用前景虽然趋于悲观， 那么它是否可作为其他脱水剂的辅助用药呢？ 动物实验表明： 与单纯利尿剂和甘露醇相比，白蛋白联合速尿可减轻脑水肿， 且其全身不良反应如电解质紊乱、 肾功能损害发生率更小。 ALIAS研究 12 ～ 24 h 内静脉给予了一次剂量 20mg 的呋塞米联合白蛋白， 但并未显示出脱水作用。 白蛋白与利尿剂如何配比才能达到最佳治疗效果仍然值得进一步研究。 当然， 不完全排除白蛋白联合利尿剂应用作为脑水肿防治的可供选择方案之一。


总之， 在现有临床证据的前提下， 尚不支持在缺血性或出血性脑卒中、 脑创伤所致脑水肿患者中常规单独应用白蛋白。